二氟溴乙酸乙酯的应用

背景及概述
二氟溴乙酸乙酯为无色透明液体，其是一种重要的有机合成中间体，常用于合成有生物酶制功能的药物及农药的合成等。在二氟溴乙酸乙酯中，通过取代溴原子将生物活性较强的 CF2引入化合物中，这类化合物 α 位含氟使羰基的亲电性增加，即增加了生物酶的活性部位。氟原子是羟基的生物电子等排体，二氟亚甲基也被认为是乙氧基的生物电子等排体，含二氟亚甲基的化合物是有效的生物活性试剂。比如，用二氟亚甲基 CF2取代乙氧基可以获得抗 HTV 的试剂。且所合成的化合物还可以进一步通过酯键官能团的反应活性，衍生出更多的相关化合物。
应用
近年来由含氟砌块法合成含氟化合物得到了很大的发展，二氟溴乙酸酯由于含有二氟亚甲基合成砌块，多应用于合成医药、农药中间体，染料等含氟化合物，成为国内外研究的热点。如合成1-二氟甲基咪唑及其衍生物，咪唑及其衍生物是一些具有生物活性化合物的重要结构单元，已经被广泛应用于医药，材料学和催化反应中，此外，它们还可以被用来制备N-杂环卡宾前体。
N-杂环卡宾作为一种常用的金属配体和有机小分子催化剂，已经得到了科研工作者的广泛关注，其制备方法为将二氟溴乙酸乙酯、底物咪唑及其衍生物、碱溶解于反应溶剂中，并加热搅拌混合液使之发生二氟甲醚化反应，其中底物为苯并咪唑，2-苯基苯并咪唑，5-硝基苯并咪唑，5，6-二甲基苯并咪唑，咪唑，2-甲基咪唑，2-乙基咪唑。以二氟溴乙酸乙酯作为二氟甲基化试剂，无需消耗臭氧，绿色环保，整个反应条件温和，后处理简单。
此外还可用于吉西他滨中间体的制备，该方法包括在溶媒一中使二氟溴乙酸乙酯与活性锌粉进行反应得有机锌中间态的反应液，再加入碘粉；将丙酮叉甘油醛加入到溶媒二中得到相应的丙酮叉甘油醛的溶液；将有机锌中间态的反应液与丙酮叉甘油醛的溶液分别同步泵入微通道反应器进行缩合反应，得流出液，再经酸化，得到相应的产物吉西他滨中间体。
制备
1.以四氟乙烯为原料
以四氟乙烯为原料合成溴代二氟乙酰氯，四氟乙烯与甲醇钠在 60℃的条件下先生成三氟乙烯基甲基醚，然后与溴加成，最后用氯磺酸氧化去掉醚得到溴代二氟乙酰氯。但该反应产率比较低，按四氟乙烯计算，溴代二氟乙酰氯的最后产率在 30%左右。

2.以三氟氯乙烯为原料
以三氟氯乙烯为原料先合成 CF2Br CFCl Br,然后在氧化汞的存在下，用硫酸和三氧化硫氧化，SO3/CF2Br CFCl Br 摩尔比等于 1.5 的数量的 40%的发烟硫酸，反应 20h 得到产率为 85%的溴代二氟乙酰氯，离析出得到的溴代二氟乙酰氯截留在无水乙醇中得到溴二氟乙酸乙酯，并指出在缺少氧化汞的条件下，CF2Br CFCl Br 的转化率非常少。

2.1 以 1,1-二氟乙烯为原料
通过 1,1-二氟乙烯在无溶剂、UV 照射下连续进行溴化作用和在水碱性介质中脱溴化氢反应先制备 1,1-二溴-2,2-二氟乙烯，将得到的 1,1-二溴-2,2-二氟乙烯与自氧化作用产生 53%的溴二氟乙酰基溴和 37%的二溴氟乙酰基氟的混合物，产率约为 90%，相应的乙酯是通过酰基卤化合物与乙醇在 0℃下直接反应得到。将蒸馏分离出酯后，按二溴二氟乙烯计算，溴二氟乙酸乙酯的收率约为 25%，按 1,1-二氟乙烯计算的收率则低于 16%。

2.2 以 1,2-二溴-1,1-二氟-2,2 二氯乙烷为原料
将 1,2-二溴-1,1-二氟-2,2-二氯乙烷转化为溴二氟乙酰基卤（酰基溴或酰基氯），然后将其与醇或水直接反应。在脱氯化氢反应中，在相转移催化剂存在下，氢氧化钠与 1,2-二溴-1,1-二氟-2,2-二氯乙烷的摩尔比为1.3，反应温度为50℃；溴化反应是在不使用溶剂，也不使用催化剂，仅在溴中鼓泡下进行，加溴时的温度达到 55℃，最佳收率可以达到 84%；在氧化和酯化反应中，1,2-二溴-1,1-二氟-2,2-二氯乙烷与发烟硫酸的摩尔比为 0.56，反应温度为70℃，最佳收率为 80%，此工艺的总收率为 67%。该方法在制备过程中不产生HF 或无机氟化物废液，无汞盐催化剂，而且工业原料可以大批量获得，具有业可行性。